Постнатальный миогенез
Механизмы роста мышечного волокна
doi: 10.3390/cells9071658
doi: 10.3390/cells9071658
Постнатальный рост мышечных осуществляется за счет утолщения (гипертрофии) и удлинения мышечных волокон, а не за счет увеличения их количества (гиперплазии).
Появление новых мышечных волокон заканчивается в первые недели после рождения, это остаточный процесс эмбрионального миогенеза.
На сегодняшний день нет никаких достоверных научных данных, подтверждающих возможность гиперплазии или «расщепления» мышечных волокон у здоровых людей.
Формирование и перестройка самих мышц активно идет первые 3-6 месяцев, формирование архитектуры (дифференцировка отдельных пучков) полностью заканчивается только к 13—15 годам, а мышечно-сухожильной системы — к 16-18 годам.
Три механизма гипертрофии мышечных волокон:
A. Миофибриллярная гипертрофия. Добавление новых миофиламентов к существующим миофибриллам, что делает их толще.
B. Миофибриллярная гиперплазия. Разделение (продольное расщепление) одной миофибриллы на несколько отдельных структур внутри одного мышечного волокна.
C. Продольный рост волокна. Добавление новых саркомеров в серию (на концах волокна), что увеличивает его длину.
Рост волокна в поперечнике ограничен. Это считается следствием ограниченной диффузии кислорода, а также пределов распространения матричной РНК (мРНК) от клеточных ядер. Есть физические лимиты того, как далеко молекулы могут эффективно диффундировать в цитоплазме.
Появление новых мышечных волокон заканчивается в первые недели после рождения, это остаточный процесс эмбрионального миогенеза.
На сегодняшний день нет никаких достоверных научных данных, подтверждающих возможность гиперплазии или «расщепления» мышечных волокон у здоровых людей.
Формирование и перестройка самих мышц активно идет первые 3-6 месяцев, формирование архитектуры (дифференцировка отдельных пучков) полностью заканчивается только к 13—15 годам, а мышечно-сухожильной системы — к 16-18 годам.
Три механизма гипертрофии мышечных волокон:
A. Миофибриллярная гипертрофия. Добавление новых миофиламентов к существующим миофибриллам, что делает их толще.
B. Миофибриллярная гиперплазия. Разделение (продольное расщепление) одной миофибриллы на несколько отдельных структур внутри одного мышечного волокна.
C. Продольный рост волокна. Добавление новых саркомеров в серию (на концах волокна), что увеличивает его длину.
Рост волокна в поперечнике ограничен. Это считается следствием ограниченной диффузии кислорода, а также пределов распространения матричной РНК (мРНК) от клеточных ядер. Есть физические лимиты того, как далеко молекулы могут эффективно диффундировать в цитоплазме.
Миоядерный домен
doi.10.1113/jp283658
doi.10.1113/jp283658
Ключевой параметр гипертрофии — миоядра. Они определяют белковый обмен: какие белки производить и в каком количестве. От этого зависят метаболизм и все свойства волокна.
При этом миоядра неоднородны: в зависимости от своего расположения (например, в зоне нервно-мышечных синапсов или мышечно-сухожильных переходов) они экспрессируют разные группы генов.
Миоядерный домен — объем волокна, управляемый продуктами экспрессии одного миоядра.
Мышечные волокна могут расти за счет увеличения объема доменов, но у этого процесса есть жесткий физиологический потолок. Поэтому для значительной гипертрофии волокна растут за счет добавления новых ядер из миосателлитоцитов. Уже существующие внутри волокна миоядра находятся в терминальной стадии дифференцировки и не делятся.
При приеме фармакологических препаратов (анаболических стероидов) этот физиологический лимит преодолевается двумя путями: препараты не только стимулируют интенсивное добавление новых ядер из сателлитов, но и заставляют сами миоядерные домены расширять свои естественные границы.
При этом миоядра неоднородны: в зависимости от своего расположения (например, в зоне нервно-мышечных синапсов или мышечно-сухожильных переходов) они экспрессируют разные группы генов.
Миоядерный домен — объем волокна, управляемый продуктами экспрессии одного миоядра.
Мышечные волокна могут расти за счет увеличения объема доменов, но у этого процесса есть жесткий физиологический потолок. Поэтому для значительной гипертрофии волокна растут за счет добавления новых ядер из миосателлитоцитов. Уже существующие внутри волокна миоядра находятся в терминальной стадии дифференцировки и не делятся.
При приеме фармакологических препаратов (анаболических стероидов) этот физиологический лимит преодолевается двумя путями: препараты не только стимулируют интенсивное добавление новых ядер из сателлитов, но и заставляют сами миоядерные домены расширять свои естественные границы.
Мышечная память.
Тот факт, что восстановление утраченных мышечных объемов происходит значительно быстрее, чем наращивание их «с нуля», объясняется именно клеточными ядрами.
Основной причиной сегодня считается память эпигеномных процессов. При силовых тренировках происходит изменение паттернов работы ядер (например, деметилирование определенных генов), что позволяет им в будущем запускать синтез белка гораздо эффективнее.
Кроме того, накопленные во время тренировок дополнительные миоядра преимущественно сохраняются даже при прекращении тренировок и атрофии волокна. Массовое исчезновение миоядер наблюдается в основном лишь при тяжелых заболеваниях или старческой саркопении.
Роль миосателлитоцитов.
Возможность добавлять новые ядра — критически важное условие как для гипертрофии, так и для регенерации. Источником этих ядер выступают миосателлитоциты.
При активации они вступают в клеточный цикл (фаза G1), делятся, дифференцируются в миобласты и сливаются с мышечным волокном.
При делении часть сателлитов не сливается с волокном, а возвращается в состояние пролиферативного покоя (фаза G0), обновляя пул стволовых клеток для будущих нужд (процесс самообновления).
Следует подчеркнуть, что сателлиты взрослого человека, ответственные за гипертрофию и регенерацию, отличаются по своим свойствам от эмбриональных клеток-предшественников и даже от сателлитов раннего постнатального периода.
Более того, сами пулы сателлитов неоднородны и имеют разную специфичность, активность и молекулярные маркеры. Существуют популяции так называемых «блуждающих» стволовых клеток-предшественников, которые располагаются снаружи базальной мембраны (в интерстициальном пространстве). Их роль до конца не изучена, но доказано, что они активно взаимодействуют с сателлитами и мышечными волокнами (особенно быстрыми), помогая регулировать процессы регенерации и роста.
Тот факт, что восстановление утраченных мышечных объемов происходит значительно быстрее, чем наращивание их «с нуля», объясняется именно клеточными ядрами.
Основной причиной сегодня считается память эпигеномных процессов. При силовых тренировках происходит изменение паттернов работы ядер (например, деметилирование определенных генов), что позволяет им в будущем запускать синтез белка гораздо эффективнее.
Кроме того, накопленные во время тренировок дополнительные миоядра преимущественно сохраняются даже при прекращении тренировок и атрофии волокна. Массовое исчезновение миоядер наблюдается в основном лишь при тяжелых заболеваниях или старческой саркопении.
Роль миосателлитоцитов.
Возможность добавлять новые ядра — критически важное условие как для гипертрофии, так и для регенерации. Источником этих ядер выступают миосателлитоциты.
При активации они вступают в клеточный цикл (фаза G1), делятся, дифференцируются в миобласты и сливаются с мышечным волокном.
При делении часть сателлитов не сливается с волокном, а возвращается в состояние пролиферативного покоя (фаза G0), обновляя пул стволовых клеток для будущих нужд (процесс самообновления).
Следует подчеркнуть, что сателлиты взрослого человека, ответственные за гипертрофию и регенерацию, отличаются по своим свойствам от эмбриональных клеток-предшественников и даже от сателлитов раннего постнатального периода.
Более того, сами пулы сателлитов неоднородны и имеют разную специфичность, активность и молекулярные маркеры. Существуют популяции так называемых «блуждающих» стволовых клеток-предшественников, которые располагаются снаружи базальной мембраны (в интерстициальном пространстве). Их роль до конца не изучена, но доказано, что они активно взаимодействуют с сателлитами и мышечными волокнами (особенно быстрыми), помогая регулировать процессы регенерации и роста.
Критическое значение миосателлитоциты имеют и для регенерации мышц при повреждениях. Без них восстановление ткани практически невозможно, поскольку волокну неоткуда брать новые миоядра взамен погибших.
В то же время, восстановить мышцу после обычной (атрофической) потери объема можно и без обилия сателлитов: ядра внутри волокна уже есть, им требуется лишь возобновить синтез белка и расширить свои миоядерные домены.
При репаративной регенерации (после травмы или некроза мышцы) сателлиты активируются, начинают активно делиться, мигрируют в зону дефекта и сливаются друг с другом. Они формируют внутри поврежденного участка новые миотубулы (мышечные трубочки), которые со временем созревают, замещая погибшую часть волокна.
Параллельно происходят инфильтрация зоны поражения макрофагами (которые фагоцитируют некротизированную ткань), реваскуляризация (восстановление сосудов) и восстановление иннервации.
Важнейшую роль в этом процессе играет базальная мембрана. Она выполняет функцию направляющего каркаса (скаффолда) для мигрирующих сателлитов и новых миотубул, обеспечивая оптимальное микроокружение. Сохранение базальной мембраны позволяет макрофагам проникать внутрь для очистки, но при этом изолирует процесс от избыточного разрастания соединительной ткани.
Полноценная регенерация мышечных волокон возможна лишь при относительно незначительных дефектах, когда каркас базальной мембраны в целом сохранен. При обширных травмах с потерей объема ткани (разрушение не только волокон, но и соединительнотканного матрикса) развивается фиброз. Клетки фибробластического ряда заполняют дефект коллагеном быстрее, чем мышечные клетки успевают восстановиться. Образуется соединительнотканный рубец, который становится механическим барьером, навсегда нарушающим функцию мышцы.
При полных разрывах мышцы ее концы необходимо хирургически сопоставить и сшить — только тогда возможно структурное сращение и частичное восстановление функции. Однако при физической потере большого участка ткани он не вырастет заново (заместится рубцом)
.
Кроме того, для выживания и регенерации мышцы критически важно сохранение иннервации (либо возможность ее быстрого восстановления). Без двигательного нерва мышечное волокно подвергается глубокой денервационной атрофии: оно теряет большую часть объема, а ткань вокруг подвергается фиброзу и жировому замещению.
Электростимуляция и реабилитация могут замедлить этот процесс, однако существует клиническое «окно» (обычно 1,5–2 года). Если реиннервация не произойдет в этот срок, мышечные волокна необратимо утрачивают способность формировать новые синапсы и восстановить функцию будет невозможно, даже если нерв прорастет к ним позже.
В то же время, восстановить мышцу после обычной (атрофической) потери объема можно и без обилия сателлитов: ядра внутри волокна уже есть, им требуется лишь возобновить синтез белка и расширить свои миоядерные домены.
При репаративной регенерации (после травмы или некроза мышцы) сателлиты активируются, начинают активно делиться, мигрируют в зону дефекта и сливаются друг с другом. Они формируют внутри поврежденного участка новые миотубулы (мышечные трубочки), которые со временем созревают, замещая погибшую часть волокна.
Параллельно происходят инфильтрация зоны поражения макрофагами (которые фагоцитируют некротизированную ткань), реваскуляризация (восстановление сосудов) и восстановление иннервации.
Важнейшую роль в этом процессе играет базальная мембрана. Она выполняет функцию направляющего каркаса (скаффолда) для мигрирующих сателлитов и новых миотубул, обеспечивая оптимальное микроокружение. Сохранение базальной мембраны позволяет макрофагам проникать внутрь для очистки, но при этом изолирует процесс от избыточного разрастания соединительной ткани.
Полноценная регенерация мышечных волокон возможна лишь при относительно незначительных дефектах, когда каркас базальной мембраны в целом сохранен. При обширных травмах с потерей объема ткани (разрушение не только волокон, но и соединительнотканного матрикса) развивается фиброз. Клетки фибробластического ряда заполняют дефект коллагеном быстрее, чем мышечные клетки успевают восстановиться. Образуется соединительнотканный рубец, который становится механическим барьером, навсегда нарушающим функцию мышцы.
При полных разрывах мышцы ее концы необходимо хирургически сопоставить и сшить — только тогда возможно структурное сращение и частичное восстановление функции. Однако при физической потере большого участка ткани он не вырастет заново (заместится рубцом)
.
Кроме того, для выживания и регенерации мышцы критически важно сохранение иннервации (либо возможность ее быстрого восстановления). Без двигательного нерва мышечное волокно подвергается глубокой денервационной атрофии: оно теряет большую часть объема, а ткань вокруг подвергается фиброзу и жировому замещению.
Электростимуляция и реабилитация могут замедлить этот процесс, однако существует клиническое «окно» (обычно 1,5–2 года). Если реиннервация не произойдет в этот срок, мышечные волокна необратимо утрачивают способность формировать новые синапсы и восстановить функцию будет невозможно, даже если нерв прорастет к ним позже.