Понять природу мышечной гипертрофии можно только разобравшись во внутриклеточных сигнальных путях, превращающих механическую нагрузку в биохимическую команду. Сегодня мы обладаем прочной базой для понимания этих систем, хотя в деталях картина всё ещё дополняется.

Далее сигнальные пути представлены в упрощённом виде: для каждого выделены основные функции и связи, необходимые для понимания регуляции мышечного роста. Это педагогическая схема, а не исчерпывающее описание. В действительности перечисленные регуляторы выполняют несколько функций, взаимодействуют между собой и могут действовать по-разному в зависимости от условий.


Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR — главная ось анаболизма
Этот каскад — один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека. Его активация выполняет двойную функцию: стимулирует рост (гипертрофию) и подавляет сигнальные механизмы апоптоза — регулируемой клеточной гибели.

Весь этот путь можно разделить на последовательные этапы передачи сигнала:


1. PI3K/AKT — один из ключевых узлов анаболических сигналов
Работа этой оси начинается с каскада PI3K/AKT. Он выступает интегрирующим узлом для многих механических сигналов, гормонов и других факторов роста. В первую очередь IGF-1 и инсулина.

AKT (протеинкиназа В) — ключевой медиатор гипертрофии. Через него проходят многие пути активации как центрального звена синтеза, mTOR, так и большинства других анаболических путей.


2. mTOR — центральный регулятор синтеза
Ключевым (но не единственным) регулятором гипертрофии, который объединяет сигналы от разных факторов роста, питательных веществ и энергетического статуса, для контроля синтеза белка, является mTOR.

Название mTOR сложилось исторически, и мало что говорит об этой киназе. Но, для ее запоминания есть несколько удобных расшифровок. Например, m напоминает что важен механический фактор (mechanic). Также TOR – имя скандинавского бога, ассоциирующегося с мощью (гипертрофия). В этом контексте m - mighty, мощный, могучий.

Оригинальная этимология mTOR – mammalian Target of Rapamycin, мишень для рапамицина у млекопитающих. mTOR избирательно ингибируется рапамицином, препаратом, используемым в качестве иммунодепрессанта при трансплантации органов и как противораковое средство, потому что подавление mTOR замедляет рост опухолевых клеток – в других клетках он также регулирует рост.

Но не все комплексы mTOR чувствительны к рапамицину.

• mTORC1 — стимулирует синтез белка и ограничивает запуск аутофагии — чувствителен.
• mTORC2 — подавляет деградацию белков через путь AKT-FoxO (о нём далее) —нечувствителен. При этом, длительное воздействие может нарушать его работу.

Ключевые подтвержденные факторы, активирующие mTORC1

• Механическая нагрузка.
• Достаточность аминокислот — обязательный фактор для эффективного синтеза белка.
• Особенно лейцин, в отличии от других аминокислот он может связываться с рецепторами Sestrin2, способствуя активации mTORC1 через промежуточные регуляторы. Но этот эффект имеет предел: после достижения максимального анаболического ответа дополнительный лейцин его больше не усиливает.
• ИФР-1 (IGF-1) — один из основных факторов роста, активирующих PI3K/AKT/mTORC1.
• Инсулин — также активирует этот путь и может улучшать доставку аминокислот.

3. FoxO / AKT
FoxO (Forkhead Box O) — один из ключевых регуляторов катаболизма. В активном состоянии стимулирует деградацию белков.

Отношения AKT и FoxO — классический пример клеточного баланса.

• Когда преобладают стимулы к росту (нагрузка, питание), активный AKT подавляет FoxO (вытесняет его из ядра), тем самым блокируя распад белков.
• Когда преобладают катаболические стимулы, AKT подавляется, и FoxO возвращается в ядро, активируя гены, кодирующие убиквитин-лигазы — ферменты, участвующие в маркировке белков для разрушения.

Либо анаболические факторы перевесят и подавят протеолиз (заблокировав FoxO), либо перевесят катаболические факторы и остановят рост.

Такая встречная регуляция ограничивает затраты ресурсов: сигналы, стимулирующие синтез белка, подавляют сигналы его распада, и наоборот. При этом необходимое обновление белков сохраняется.


Некоторые другие важные факторы:
GSK3β (киназа гликогенсинтазы 3-бета) — один из ключевых внутриклеточных «тормозов» анаболических путей. Она подавляет трансляцию белков (через угнетение eIF2B), в определённых условиях ингибирует сигнальные механизмы mTOR и тормозит миогенез.

NF-κB (ядерный фактор каппа-би) — семейство транскрипционных факторов, выступающих ключевым провоспалительным регулятором мышц.
Активируется механической нагрузкой, оксидативным стрессом и провоспалительными цитокинами (IL-6, TNF-α, IL-1β).

• При кратковременной активации после нагрузки может участвовать в восстановительных процессах, регулируя воспалительный ответ и работу миогенных клеток.
• При хронической избыточной активации (хроническое системное воспаление, старение, иммобилизация) усиливает катаболические процессы и нарушает регенерацию мышечной ткани. Повышает активность ряда атрофических генов, включая MuRF1, и способствует активации убиквитин-протеасомной системы деградации белков.

Миостатин (миокин семейства TGF-β) — один из основных физиологических ограничителей мышечного роста. Его сигнальный путь запускает фосфорилирование белков SMAD2/3, которые действуя синергично с FoxO, проникают в ядро и активируют экспрессию убиквитин-лигаз.

Одновременно, сигнал миостатина может ослаблять активность AKT/mTORC1 и взаимодействовать с FoxO, ограничивая синтез белка и способствуя его распаду. Таким образом, миостатин ограничивает накопление мышечных белков.